Suite à ses études d’architecture à la Politechnico de Turin en 1939, et après avoir travaillé avec son père architecte, c’est à Milan qu’Ettore Sottsass Jr. crée sa propre agence de design en 1947. En 1957, il devient directeur artistique du fabricant de meubles Poltronova qui associe innovation et critique sociale autour de l’habitat. L’année suivante, il coopère en tant que designer-consultant indépendant avec la société Olivetti, et ce jusqu’en 1980. Il conçoit alors le design de l’ordinateur Elea 9003, pour lequel il reçoit le prix du Compasso d’Oro en 1959, et dessine notamment la machine à écrire portative Valentine en plastique rouge (1969).

Suite à son voyage en Inde, en 1961, Ettore Sottsass Jr. engage des études sur la couleur, le motif et la céramique. Cette recherche l’amène à considérer la portée magique, rituelle, des objets. En 1962, il se rend aux États-Unis pour se faire soigner d’une grave maladie et découvre le Pop art. Impliqué dans les mouvements radicaux de l’Anti-design italien (Archizoom, Superstudio, Strum et Ufo), Ettore Sottsass Jr. cherche à déconditionner le rapport fétichiste à l’objet. Il se consacre à l’écriture et au dessin de 1966 à 1974. Ses photographies et projets conceptuels questionnent le vocabulaire architectural.  En 1968, il co-édite avec son épouse Fernanda Pivano le premier numéro de la revue de contre-culture italienne Pianeta fresco. Il participe à la création du groupe Global Tool en 1973, puis collabore brièvement avec Alchimia en 1979.

C’est à l’âge de 64 ans, en 1981, qu’il fonde le groupe Memphis avec Michele de Lucchi, suivi en 1982 de sa société Sottsass Associati. Présente dans la première collection de Memphis, la bibliothèque-totem Carlton (1981) devient ainsi une icône internationale du design italien. En 1986, il diversifie ses activités vers le design industriel et graphique et l’architecture intérieure. Ettore Sottsass Jr. s’oppose au principe fonctionnaliste, majoritaire à l’époque, selon lequel la forme n’est que l’expression de l’usage. Opérant à la fois dans le champ du design industriel et expérimental, il développe une approche critique de l’environnement urbain et de l’espace domestique. Il y réintègre avec humour l’ornement, la couleur et la sensualité des matériaux, soutenus par une dimension spirituelle. En 1972, il participe à l’exposition Italy : The New Domestic Landscape au MoMA de New York qui se fait l’écho des nouvelles tendances de l’Anti-design, et expose à la Biennale de Venise en 1976, 1978, 1991, 1996 et 2002. Une rétrospective lui est consacrée par le Centre Pompidou en 1994. Il reçoit plusieurs récompenses, dont le doctorat honorifique de la Rhode Island School of Design en 1993.